Kemia

3,1 - 3,5 - simetidiini (yhteensä)

3,1 - 3,5 - simetidiini (yhteensä)



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Paranneltu H.2- Valikoinnit

Kohteeseen pKaBurimamidin arvon pienentämiseksi sivuketjuun olisi lisättävä elektroneja vetävä ryhmä, esimerkiksi lisäämällä sivuketjuun elektronegatiivinen elementti. Tällä atomilla tulisi kuitenkin olla mahdollisimman vähän vaikutusta muuhun molekyyliin, eli ensimmäinen testattava atomi oli rikki.

Rikki on suhteellisen hyvä isosteerinen atomi metyleeniryhmälle, koska molemmilla yksiköillä on suunnilleen samat van der Waalsin säteet ja samanlaiset sidoskulmat. Vain C-S-sidos on hieman pidempi kuin C-C-sidos, joka pidentää koko molekyyliä hieman (~ 15%).

Vaihtunut metyleeniryhmä oli toisessa asennossa imidatsolirenkaaseen nähden. Tämä asento valittiin puhtaasti pragmaattisista syistä, koska tälle yhdisteelle tunnettiin jo synteettinen reitti.

Toivottu nöyryytys pKaSaadun yhdisteen tiaburimamidi arvo johti arvon pKa = 6,25 ja lisääntynyt antagonistinen aktiivisuus. Tämä tulos tuki olettamusta, että ionisen tautomeerin tason vähentämisellä olisi edullisia vaikutuksia reseptoriin sitoutumiseen ja aktiivisuuteen.

Tiaburimamidi syntetisoitiin suosimaan ionittomia tautomeerejä ionisten tautomeerien sijaan. Sitten heräsi kysymys, kumpi kahdesta ionittomasta tautomeeristä on edullinen reseptoriin sitoutumisessa.

Histamiinia tarkasteltaessa voidaan nähdä, että sivuketjua lähempänä oleva typpiatomi on enemmän alttiina sivuketjun induktiiviselle vaikutukselle ja on siksi vähemmän emäksinen alhaisemman elektronitiheyden vuoksi.

Tätä vaikutusta, joka esiintyy myös tiaburimamidissa, tulisi vahvistaa asemassa 4 olevalla elektroneja luovuttavalla ryhmällä lisäämällä asemassa 3 olevan typpiatomin perusluonnetta. Tämän ryhmän ei kuitenkaan annettu häiritä normaalia sitoutumista reseptoriin.

Aikaisempien tutkimusten perusteella tiedettiin jo, että 4-metyylihistamiini on voimakas agonisti ja erittäin selektiivinen H.2Reseptori oli. Siksi metyyliryhmä valittiin elektroneja luovuttavaksi substituentiksi. Saatu metiamidiyhdiste osoitti itse asiassa lisääntynyttä aktiivisuutta.

Mielenkiintoista on, että metyyliryhmän vaikutus voi olla havaittu lisääntyminen pKa-Arvo verrattuna burimamidiin 6,25-6,80 enemmän kuin kompensoi.

Vertailun vuoksi syntetisoitiin 4-metyyliburimamidi. Metyyliryhmän lisääminen ei kuitenkaan johtanut aktiivisuuden lisääntymiseen täällä. niistä pKaArvo nousi 7,80:aan, jolloin ionisen muodon osuus nousi yli 70 %:iin.

Metiamidi suunniteltiin ja syntetisoitiin käyttämällä virtaviivaista lähestymistapaa suosikkitautomeerien luomiseksi. Tätä menetelmää kutsutaan dynaamiseksi rakenne-aktiivisuusanalyysiksi.

Metiamidia kehitettäessä ehdotettiin, että lisääntynyt aktiivisuus johtui konformisista ominaisuuksista, koska tioeetteriryhmä osoitti lisääntynyttä joustavuutta.

Metyyliryhmä voisi vaikuttaa tähän joustavuuteen siten, että imidatsolirenkaan haluttu orientaatio reseptorissa tuetaan.

Todettiin kuitenkin, että happianalogilla on paljon pienempi aktiivisuus, vaikka happiatomin elektroneja vetävä vaikutus on samanlainen kuin rikkiatomilla ja eetteriryhmän sidoskulmat ja -pituudet ovat samanlaiset kuin metyleeniryhmän. . Tässä suhteessa happianalogilla on paremmat ominaisuudet kuin rikkianalogilla. Happiatomi on kuitenkin paljon pienempi, hydrofiilisempi ja emäksisempi kuin rikkiatomi.

Oksaburamidin alhainen aktiivisuus voidaan selittää eri tavoin. Konformaalinen joustavuus voisi olla rajoitettu tai happiatomi voisi muodostaa vetysidoksen reseptorin kanssa tai molekyylinsisäisen vetysidoksen.

Metiamidi on kymmenen kertaa aktiivisempi kuin burimamidi, ja se lupasi olla ensimmäinen yhdiste, josta tulee mahdollinen lääke mahahaavojen hoitoon. Valitettavasti kliinisen tutkimuksen aloittamisen jälkeen osa 700 hoidetusta potilaasta osoitti munuaisvaurioita ja valkosolujen vähenemistä, joten kliiniset tutkimukset metiamidilla jouduttiin lopettamaan.